Клетки ИС:

Клетки ИС:

Т-лимфоциты - самая многочисленная (60%) популяция клеток ИС, которая в свою очередь разделяется на субпопуляции. Хелперы и супрессоры являются иммунорегуляторными клетками, а киллеры и эффекторы ГЗТ - эффекторными. Т- киллеры разрушают инфицированные клетки и клетки опухолей. Существует еще субпопуляция т.н. естественных киллеров (ЕК), они имеют CD56/57⁺. Это большие гранулярные клетки, в гранулах содержится белок перфорин, который может проникать в мембрану клетки-мишени и в результате полимеризации образовывать мембраноатакующий комплекс (своеобразная “дырка” в мембране), вызывая осмотический “взрыв” и лизис клетки.

В-лимфоциты (15-20%) являются более гомогенной популяцией, отвечают за развитие гуморального иммунитета. Стимулированные В- лимфоциты называют плазмацитами, они вырабатывают иммуноглобулины.

Моноциты (CD16⁺) - являются предшественниками тканевых макрофагов. Стадии дифференцировки: монобласт ® промоноцит ® моноцит крови ® тканевой макрофаг.

Макрофаги - перитонеальные, легочные, купферовские клетки, клетки Лангерганса, мезангиальные клетки почек, остеокласты, клетки микроглии и др. - своеобразные “мусорщики”, участвуют в формировании фагоцитарной реакции, гуморального иммунитета, одна из важнейших функций - “презентация” антигенов (см. далее). Эти типы клеток (1 - 4) являются иммунокомпетентными.

Нейтрофилы, базофилы и эозинофилы играют определенную роль в фагоцитозе условно-патогенных бактерий, развитии аллергий. Активированной формой базофилов являются т.н. тучные клетки (mast cells) - их еще называют тканевыми базофилами. Они принимают участие в иммунном ответе аллергического характера.

Фибробласты и эпителиальные клетки являются микроокружением лимфоидных органов, участвуют в локализации микроорганизмов и воспалительных процессов (образование гранулем), вырабатывают фибробластный интерферон.

Молекулы ИС.

Антигены (Аг) - химические вещества, свободные либо встроенные в мембрану клетки, способные индуцировать иммунный ответ (ИО). Мембранные Аг делятся на дифференцировочные (CD-Аг), HLA ((human leukocyte antigen), относятся к главному комплексу гистосовместимости (ГКГС или MHC - main histocompartibility complex), их три класса), детерминантные.

Белки системы комплемента - С1-С9 (см. далее).

Иммуноглобулины (5 классов)

Цито- и монокины - низкомолекулярные гормоноподобные биомлекулы, продуцируемые активированными иммунокомпетентными клетками, являются регуляторами межклеточных взаимодействий, их несколько групп - интерлейкины (около 12), факторы роста(эпидермальный, фактор роста нервов), колониестимулирующие (лимфопоэтины), хемотаксические факторы, фактор некроза опухолей.

Интерфероны - также являются регуляторами межклеточных взаимодействий, их известно три - a , b , g .

Естественный иммунитет.

К факторам естественного иммунитета относят:

неиммунные - барьеры (кожа, слизистая), секрет потовых, сальных, слюнныхжелез (содержит разнообразные бактерицидные вещества), желез желудка (соляная кислота и протеолитические ферменты), нормальная микрофлора (антагонисты патогенных микроорганизмов).

иммунные

гуморальные (система комплемента, лизоцим, b -лизин, трансферрин и др.) клеточные (фагоцитарная реакция, работа ЕК)

Система комплемента.

Система комплемента - это совокупность белков сыворотки крови, циркулирующих в неактивном состоянии. Большинство из них являются протеазами. При попадании (или образовании) в ткани (кровь) активаторов (структуры Г+ или Г- бактерий, иммунные комплексы) происходит активация системы - каскадное взаимодействие белков системы комплемента с образованием промежуточных продуктов, с образованием повреждений в мембране клеток-мишеней, нейтрализацией вирусов. В систему входит более 25 белков, из которых девять - комплементные белки (С1 -С9), а остальные -факторы (B, D, P, H и др.). При активации происходит расщепление молекул комплементных белков на фрагменты a (меньший) и b (больший). Меньший фрагмент, как правило, активный. Многие фрагменты обладают ферментативными свойствами (их обозначают сверху линией - С1), могут являться ингибиторами, активаторами и медиаторами различных процессов. Центральное место в системе комплемента занимает белок С3. При отсутствии каких либо активаторов происходит его медленный распад: С3 ® С3a + C3b. Фрагмент C3b фиксируется на поверхности микроорганизма. При появлении какого - либо активатора распад С3 происходит значительно быстрее благодаря запуску систем активации комплемента по классическому или альтернативному путям.

Активаторами альтернативного пути являются, как правило, компоненты микроорганизмов, факторы В,D и пропердин также являются необходимыми участниками. Система активации обладает положительной обратной связью. В норме в крови постоянно циркулирует некоторое количество С3b, и В. Эти белки комплементарные друг- другу и соединяются в комплекс С3bB, от которого под влиянием фактора D отщепляется фрагмент Ва, т.о. образуется комплекс С3bBb, который катализирует распад С3 на фрагменты. Пропердин удлиняет жизнь этого комплекса.

В случае длительного инфекционного процесса к инфекционному агенту образуются антитела и комплекс “агент · антитело” (иммунный комплекс) является активатором системы комплемента по классическому пути.

В норме в крови циркулирует фрагмент белка С1 - С1qrs, который под влиянием иммунного комплекса становится активным (С1qrs). Этот фрагмент катализирует расщепление С4 на С4а и С4b. Фрагмент С4b соединяется с белком С2, образовавшийся комплекс С4b2 становится субстратом для С1qrs, от него отщепляется фрагмент C2b, а образовавшийся комплекс C4b2a катализирует распад С3 на фрагменты.

Последовательность событий, происходящих после расщепления С3.

Задача данного этапа - формирование мембраноатакующего комплекса (МАК), который состоит из белков С5 - С9 и на 80-90% похож на перфорин.

К фиксированному на мембране клетки фрагменту С3b присоединяется белок С5. От образовавшегося комплекса С3b5 под воздействием С3bBb отщепляется С5а, а к С3b5b последовательно присоединяются белки С6, С7, С8. Кульминацией данного процесса является присоединение С9, после чего происходит изменение конформации всего комплекса и образуется воронкообразное отверстие в мембране, в результате наступает лизис клетки. В результате работы этой системы высвобождаются вещества, которые являются анафилотоксинами (вещества, которые вызывают высвобождение гистамина из базофилов и тучных клеток), хемотаксинами (вызывают миграцию клеток в место работы комплемента), модуляторами иммунного ответа (С3а подавляет, а С5а усиливает продукцию антител).Итак, можно подвести итог, перечислив

функции системы комплемента: лизис клеток; растворение иммунных комплексов; участие в фагоцитозе; участие в воспалительной реакции; образование хемотаксинов; модуляция иммунного ответа; нейтрализация веществ.

Фагоцитарная реакция.

микрофаги - это полиморфноядерные лейкоциты (нейтро-, базо-, эозинофилы), они эффективны в основном против условно - патогенных микроорганизмов.

макрофаги - это мононуклеарные фагоциты (1- 6% в крови).

Фагоцитарная реакция - процесс захвата, умерщвления и переваривания инфекционных агентов. Выделяют следующие стадии:

стадия хемотаксиса (приближение к объекту); стадия опсонизации (процесс взаимодействия иммуноглобулинов (IgG₁, IgG₃, IgM) и белков системы комплемента (C3b, C4, C5a) с инфекционной частицей); прикрепление опсонизированной частицы на поверхность фагоцита; стадия захвата; образование фагоцитосомы; стадия умерщвления и переваривания; стадия исхода.

Вещества, участвующие во второй стадии, называют опсонинами.

На фагоцитах есть рецепторы к Fc- фрагментам иммуноглобулинов и к белкам системы комплемента. Момент прикрепления опсонизированной частицы к макрофагу вызывает активацию последних. Далее идет захват бактериальной клетки (антигена) и образование фагосомы. Лизосомы сливаются с фагосомами, при этом происходит резкое снижение рН и начинают действовать ферменты внутриклеточной бактерицидности (система миелопероксидаз). Образуются свободные радикалы, свободный кислород, которые быстро убивают бактерии.

Антигены, антитела. Гуморальный и клеточный типы иммунного ответа.

Антигены - химические вещества, свободные, либо входящие в состав клеток, способные индуцировать иммунный ответ организма.

Полноценный антиген состоит из двух частей:

носитель (стабилизирующая часть) - 97 - 99% молекулы антигена; это, как правило, макромолекулы, инертные корпускулярные частицы;

детерминантная группа (эпитоп) - олигосахариды или олигопептиды, располагаются как правило на поверхности молекулы (эпи-); на одном носителе может быть несколько эпитопов, в связи с этим вводят понятие эпитопная плотность; детерминантная группа определяет специфичность антигена.

Гаптен может быть фиксирован на специальные носители - адьюванты. Механизм действия адьювантов:

создают депо антигенов;

укрупняют молекулу;

активируют лимфоидную ткань.

Классификация антигенов:

по чужеродности

ксеноантигены (гетеро-) - не принадлежат особям данного вида; аллоантигены (гомо-) - принадлежат особям данного вида; аутоантигены - собственные антигены, например “забарьерные” клетки - сперматозоиды, клетки мозга; собственные клетки с иммунной активностью;

по типу вызываемого иммунного ответа

иммуногены; аллергены; толерогены; трансплантационные антигены;

по локализации в микроорганизме

О - антигены - липополисахариды (ЛПС) клеточной стенки, термостабильные, высокоактивные, многообразны у разных микроорганизмов и даже у одного и того же; Н – антиген; К - антигены - капсульные гликопротеиды, иммуногенность зависит от химической природы (фимбриальные антигены; протоплазматические антигены; экзоаллергены)

по специфичности для микроорганизма - носителя

видовые; типовые; групповые; стадийные; штаммоспецифичные.

ГИО И КИО

Макрофаги. Зрелые макрофаги имеют рецепторы к антигенам (Fc), С3b- рецепторы, антигены гистосовместимости. Макрофаги участвуют как в естественном, так и в специфическом ИО. На ранней стадии ИО макрофаги выполняют функцию презентации антигена - в результате фагоцитоза антиген расщепляется, а его эпитоп выносится на мембрану в комплексе с белком МНСII. На конечной стадии ИО макрофаг активируется лимфокинами.

В- лимфоциты. В- лимфоциты распознают антигены, участвуют в гуморальном ИО, имеют рецепторы к эритроцитам мышей (МЕ - Mice’s Erythrocytes), Fc, C3b, к антигенам, к антигенам гистосовместимости. Они не имеют специфических антиген- распознающих рецепторов, разделяются на огромное количество клонов. Антиген- распознающим рецептором является молекула иммуноглобулина.

Т- лимфоциты. Т- лимфоциты разделяют на четыре основных субпопуляции - Т - хелперы, Т - супрессоры, Т- киллеры и Т - эффекторы. Все они имеют рецепторы к эритроцитам барана, к иммуноглобулинам (Fc), к белкам системы комплемента (но не имеют рецепторов к C3b), к интерлейкинам, к антигенам, имеют антигены МНСI и MHCII. Субпопуляции Т- лимфоцитов неоднородны, так, Т- хелперы разделяются на две группы - Т- хелперы 1 и Т- хелперы 2. Т- хелперы 1 являются активаторами КИО, а Т- хелперы 2 - ГИО. Т- лимфоциты обеспечивают клеточный, антивирусный, антибактериальный иммунитет, ГЗТ.

В зависимости от путей реализации иммунный ответ разделяют на гуморальный (ГИО) и клеточный (КИО), однако в чистом виде ни один из них не проявляется. Гуморальный иммунный ответ контролируется красным костным мозгом, развивается на растворимые агенты - белки, ЛПС, экзотоксины, на внеклеточных паразитов.

Существует два варианта ГИО. Если ответ происходит на Т - независимые антигены, то это т. н. простой ответ, он возможен потому, что некоторые антигены способны сами активировать Т- лимфоциты. В этом случае синтез IgM не сопровождается образованием клеток памяти.

В случае, если ответ формируется в ответ на Т- зависимые антигены, происходит кооперация Т- и В- лимфоцитов. Выделяют следующие стадии: распознавание антигена; презентация антигена - макрофаг поглощает антиген, расщепляет, соединяет с белками МНС I и МНС II и переносит на мембрану; передача информации на Т- хелпер; бласттрансформация В- лимфоцитов, дифференцировка бластов в плазмациты и В- клетки памати; синтез антител и элиминация антигена.

Формирование механизмов синтеза антител называют индуктивным периодом, с момента начала синтеза антител начинается продуктивный период.

Функция антител: активация системы комплемента, нейтрализация токсинов, опсонизация антигенов, преципитация мелких антигенов.

Иммунный ответ идет в несколько стадий. Сначала идет синтез иммуноглобулинов М. При вторичном попадании антигена процесс протекает быстрее и интенсивнее.

Клеточный иммунный ответ развивается на чужеродные клетки, не клетки, пораженные вирусом, на внутриклеточных организмов. Контролируется тимусом, филогенетически более поздний.

Основная группа клеток, осуществляющих клеточный иммунный ответ, - Т- лимфоциты. Основные эффекторы - сенсибилизированные Т- лимфоциты или выделяемые ими медиаторы (лимфокины). Сенсибилизированный Т- лимфоцит является антигенспецифичным, т. к. стимулирован антигеном. Дифференцировка происходит под воздействием интерлейкина 2.

Клеточный иммунный ответ разделяют на стадии:

распознавание макрофагом или другой антиген-презентирующей клеткой; обработка антигена макрофагом или другой антиген-презентирующей клеткой; презентация обработанного антигена в комплексе с белками МНС I и МНС II (Т- киллеры непосредственно взаимодействуют с комплексом АГ* МНС I, а Т- эффекторы - посредством Т-хелперов); передача информации на Т- хелперы; передача информации на Т- эффекторы; пролиферация и дифференцировка Т - эффекторной популяции под действием интерлейкина 2.

Т- киллеры при встрече с чужеродной клеткой выделяют перфорин, разрушающий ее мембрану. Т- эффекторы оказывают опосредованное действие: выделяют факторы хемотаксиса, подавления миграции макрофагов и лейкоцитов, активации.

Клетки в очаге пролиферации образуют инфильтрат, который окружается фибробластами, продуцируемым ими коллагеном, и становится гранулемой. Гранулема выполняет ограничивающую функцию - локализует процесс воспаления, препятствует его распространению; элиминирующая функция выражена слабо.

Антитела.

Антитела (иммуноглобулины) - продукты гуморального имунного ответа, это глобулины, специфически реагирующие с антигеном, вызвавшим их образование. Это сложные белковые образования, мономеры или полимеры.

Молекулы иммуноглобулинов состоят из двух параллельных цепочек: 2H (две “тяжелые” цепочки) и 2L (две “легкие” цепочки). Существует 5 типов тяжелых цепей - они клоноспецифичны и обозначаются буквами греческого алфавита - d , m , a , d , e , и 2 типа легких цепей - k и l . В одной молекуле иммуноглобулина никогда не может быть два одинаковых типа цепей.

Структура иммуноглобулинов.

В структуре иммуноглобулина можно выделить: константные области (» ѕ H и Ѕ L), в них постоянная последовательность аминокислот; вариабельные части; гипервариабельные участки; шарнирные области - необходимы для изменения конформации, в них есть участки связывания белков системы комплемента.

При обработке молекулы иммуноглобулина папаином он распадается на два фрагмента - Fab (Fragment antigen - binding) и Fc. С- концевой участок H- цепей служит для прикрепления к клеточному Fc- рецептору. Fc- фрагмент способен активировать систему комплемента, обеспечивает способность иммуноглобулина G проходить через биомемрану (проходит через фетоплацентарный барьер), определяет цитофильность, оказывает опсонизирующее действие на объекты фагоцитоза. Любой иммуноглобулин имеет как минимум 2 активных центра, а если молекулы объединены в полимер - и более. Иммуноглобулины разделяют на классы, а те, в свою очередь, на подклассы. Класс иммуноглобулина соответствует типу тяжелой цепи - следовательно, существует 5 классов иммуноглобулинов: G (d ), M (m ), A (a ), D (d ), E (e )

G	18 - 23 дня 12 г/л	около 80% всех Ig, обладает высоким противо-воспалительным действием, тормозит синтез IgМ, проходит через фетоплацентарный барьер
M	5 - 6,5 дней;1 г/л	около 6% всех Ig, пентамер, обладает высокой биологической активностью, появляется во время первичной иммунной реакции
A	5 дней 2,5 г/л	около 13% всех Ig, существует в двух формах - сывороточный (мономер) и секреторный (димер); секреторные (SIgA) защищают слизистые, синтез идет в подслизистой, при выходе на поверхность слизистой к димеру присоединяется “секреторный” компонент, защищающий от протеаз
D	2,8дня;0,03 г/л	обнаруживается на поверхности В- лимфоцитов, роль не ясна
E	2,4 дня; 0,00025 г/л	мономер, обладает высокой цитофильностью к базофилам и тучным клеткам, вызывает немедленную гиперсенсибилизацию анафилактического типа

Многообразие биологических функций иммуноглобулинов определяется Fab и Fc- фрагментами. С Fab- фрагментом связано понятие авидности ( лат.- жадность) антител. С этим свойством связано такое качество, как афинность - прочность комплекса АГ*АТ, зависит от “валентности” антител и расположения активных центров. Афинность - сила связывания активного центра антитела с детерминантой антигена. Она определяется их соответствием друг другу. Соответствие создает условия действия сил на малых расстояниях.

Противоинфекционный иммунитет и его формы. Типы вакцин:

живые - готовятся из аттенуированных (ослабленных) штаммов, которые есть в природе. Это противооспенная, I и II серотипы вируса полиомиелита, туляремийная вакцины. Могут быть получены путем селекции (БЦЖ, гриппозная). Они способны размножаться в организме и вызывать вакцинальный процесс, формируя невосприимчивость. Утрата вирулентности у таких штаммов закреплена генетически, однако у лиц с иммунодефицитами могут возникнуть серьезные проблемы.

убитые - готовят из высоковирулентных штаммов, их убивают физическими (температура, радиация, ультрафиолетовый свет) или химическими ( спирт, формальдегид) методами. Такие вакцины реактогенны, применяются мало (коклюшная, против гепатита А).

химические - готовят из антигенов бактерий, извлеченных химическим путем (брюшнотифозная, менингококковая).

анатоксины - представляют собой экзотоксины бактерий, обработанные 0.3 - 0.4% раствором формалина в течении месяца в термостате. В результате такой обработки токсические свойства утрачиваются, но остаются иммуногенные.

ассоциированные - вакцины типов 1, 2, 3 или 4, содержащие несколько компонентов (АКДС).

синтетические - представляют собой искусственно созданные антигенный детерминанты микроорганизмов.

векторные (рекомбинантные) - получены методом генной инженерии. Суть метода: гены вирулентного микроорганизма, отвечающий за синтез протективных антигенов, встраивают в геном какого - либо безвредного микроорганизма, который при культивировании продуцирует и накапливает соответствующий антиген.

Требования, предъявляемые к вакцинам: иммуногенность - должны индуцировать выраженный иммунный ответ; безопасность; ареактогенность - не должны вызывать побочных эффектов; стабильность - должны сохранять свои свойства; стандартизуемость - по числу микроорганизмов, белкам и т.д.;

Противоинфекционный иммунитет - это приобретенный иммунитет против конкретного возбудителя инфекционного заболевания, индуцированный им и направленный на его элиминацию.

по происхождению: естественный пассивный; естественный активный; искусственный пассивный искусственный активный - при введении вакцин.

по связи с возбудителем: стерильный (постинфекционный), нестерильный (инфекционный)

по механизму: гуморальный ,клеточный ,смешанный (основной)

по направленности:

антитоксический - против экзотоксинов, ферментов - токсинов, эндотоксинов. В основе лежит гуморальный иммунный ответ. Элиминация токсина происходит за счет взаимодействия антител с токсичной группой токсина и ее нейтрализации, модификации антителом рецепторов токсинов (токсин не может прикрепиться к клетке - мишени), преципитации (осаждения).

антибактериальный. Антитела образуются против всех антигенов бактерий, но защитную роль играют антитела, выработанные на протективные антигены. Элиминация бактерий зависит от их локализации. Если бактерии находятся внеклеточно, то их элиминация идет следующими путями:

бактерия + антитела + комплемент и иммунный лизис

антитела способствуют опсонизации бактерий и этим способствуют фагоцитозу

Если бактерии находятся внутриклеточно, то элиминация происходит за счет образования инфекционной гранулемы ( по Т- эффекторному пути). Если организм не ослаблен, то в гранулеме микроорганизм либо погибает, либо долго остается в жизнеспособном состоянии. В противном случае при распаде гранулемы происходит диссеменация микрба по организму.

противовирусный - зависит от локализации вируса. В основном вирус находится внутри клеток, где живет и размножается. В ходе внедрения в клетку и жизнедеятельности вирус изменяет антигенную структуру клеточной мембраны и на такую клетку вырабатываются Т- киллеры. Кроме того, может образовываться гранулема (Т-эффекторный путь). На внеклеточный вирус вырабатываются антитела, они соединяются с вирусом, и комплекс вирус-антитело захватывается макрофагом. В некоторых случаях имеет место антителозависимая цитотоксичность - к клетке с вирусом присоединяется антитело, нормальные киллеры выделяют вещества типа перфорина, которые вызывают гибель клетки путем разрушения ее мембраны.

антигрибковый - близок к антибактериальному, но имеет свои особенности, т. к. в составе гриба имеется много полисахаридов, и грибы могут существовать в виде спор и вегетативных форм. Неспецифические факторы - альтернативный путь активации системы комплемента. Помимо гибели клеток гриба, белки системы комплемента привлекают к грибу воспалительные клетки - развивается воспалительная реакция. Клетки гриба также могут стать объектом действия нормальных киллеров. Возможен гуморальный путь - гриб + антитела + комплемент и лизис. При грибковых заболеваниях вырабатываются иммуноглобулины Е, которые участвуют в развитии аллергических реакций типа гиперчувствительности немедленного типа, это способствует развитию воспаления. Имеет место и клеточный иммунный ответ (Т- хелперы и g - интерферон и фагоцитоз; Т- эффекторы и инфекционная гранулема). От частой стимуляции Т-супрессоров может возникнуть анергия - отсутствие либо очень слабый иммунный ответ.

противопаразитарный - против простейших и гельминтов. Необходимо учитывать, что многие паразиты имеют несколько стадий развития, соответственно возникают стадия - специфичные антитела. При смене стадии паразит на некоторое время “уходит” от действия антител, что затрудняет развитие иммунного ответа. Механизмы - ГИО и КИО. Необходимо учитывать, что простейшие сами выделяют супрессивные факторы, в результате чего возникают вторичные иммунодефициты. Угнетается синтез цитокинов (особенно интерлейкина 2). Паразиты стимулируют выработку макрофагами фактора некроза опухолей (TNF), который является белком воспалительной реакции, поэтому в месте локализации паразита часто бывает воспалительный инфильтрат. В отношении простейших имеют значение и механизмы антитело-зависимой цитотоксичности.

Аутоиммунные заболевания.

Аутоиммунные заболевания - это заболевания, для которых характерно развитие иммунного ответа на антигены собственных тканей. Механизм реализации - ГИО и КИО.

Доказательства существования таких болезней:

обнаружение в сыворотке крови антител к собственным тканям; обнаружение в крови циркулирующих тканевых антигенов; обнаружение в крови циркулирующих иммунных комплексов; обнаружение в крови сенсибилизированных Т- лимфоцитов к собственным тканям; способность аутоантител и аутореактивных клеток ( Т- лимфоциты) повреждать клетки организма; обнаружение в тканях фиксированных иммунных комплексов и признаков повреждения тканей; воспроизведение болезни на животных.

Существует две группы аутоиммунных заболеваний:

органоспецифичные - характерно повреждение какого-либо органа (полиневрит, тиреоидит);

системные - в крови циркулируют иммунные комплексы, которые оседают на эндотнлий сосудов и вызывают активацию системы комплемента, развивается воспаление (васкулит); это могут быть антитела к белкам крови, к ДНК (ревматоидный артрит, системная красная волчанка).

Гипотеза развития аутоиммунных заболеваний:

появление в организме в результате мутаций “запрещенных” клонов Т- и В- лимфоцитов; отмена толерантности (аутореактивные Т- и В- лимфоциты проявляют агрессию к собственным тканям; индукция аутоиммунных процессов перекрестно- реагирующими антигенами; нарушения функций Т- и В- системы лимфоцитов; нарушение органных барьеров (головной мозг, хрусталик, ткань яичка).

Аутоиммунные заболевания - это частный случай иммунопатологии. Чаще развиваются у людей с гормональным дисбалансом и у лиц с наличием аномальных локусов генов HLA (см. далее) - например, HLA-B27 - локус маркеров системной красной волчанки.

Аллергии.

Аллергия - форма иммунного ответа, которая проявляется в развитии специфической повышенной чувствительности организма к чужеродным веществам различного состава и происхождения в результате предшествующего контакта с этим веществом.

Вещества, вызывающие аллергию, называют аллергенами.

Аллергены.

Аллергены - это химические вещества любой природы, которые при попадании в организм вызывают сенсибилизацию к ним.

Разделяют на две большие группы: экзоаллергены; эндоаллергены.

Экзоаллергены делятся на:

в зависимости от механизма проникновения в организм

контактные (через кожу); ингаляторные (через дыхательный тракт); алиментарные (через ЖКТ); парентеральные (через кровь);

по происхождению: бытовые (пыль); эпидермальные (эпителий, пух); пыльцевые (пыльца); химические вещества; лекарственные аллергены; пищевые; аллергены, которыми являются микроорганизмы и их части.

Эндоаллергены возникают в организме под действием повреждающих факторов (образование комплекса из клеток собственной ткани с чужеродным веществом не антигенной природы, “аллергия на свет” и т.п.).

Аллергическая реакция.

сенсибилизация - переход от нормальной реактивности к повышенной к какому-либо веществу. Стадия длится от момента первичного попадания аллергена в организм до формирования иммунной реакции на этот аллерген. Механизмы формируются около 2-х недель, сама сенсибилизация может протекать месяцы, годы и даже всю жизнь. Сенсибилизация может быть активной (сам организм вырабатывает механизмы аллергии) и пассивной (при переливании крови от сенсибилизированных лиц к несенсибилизированным). Факторы сенсибилизации:

разрешение - возникает в основном на повторное попадание аллергена или (реже) на тот аллерген, который сохраняется в организме более 2-х недель. Это стадия клинических проявлений, которые могут наступать быстро (от нескольких секунд до 6-и часов), это т.н. гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ), или медленно (24 - 48 часов) - это т.н. гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ).

десенсибилизация - возврат к нормальной реактивности, может происходить: спонтанно и наступает сам по себе после устранения действия аллергена; искусственно - после курса введения аллергена в микродозах.

Типы аллергических реакций.

Гиперчувствительность немедленного типа.

Механизмом ГНТ является ГИО.

ГНТ может быть трех типов.

I тип - медиаторный, анафилактический. Возникает на экзогенные Т- зависимые антигены. В качестве аллергенов - лекарственные, пыльцевые пищевые и бактериальные антигены. Путь проникновения - парентеральный, ингаляционный, алиментарный. Сенсибилизация протекает с момента попадания аллергена в организм до выработки иммуноглобулина Е, концентрация в крови которого повышается в 20 - 40 раз. С кровью эти антитела заносятся в шоковый орган (тот, в который поступил аллерген -эпителий, слизистые, эндотелий, гладкие миоциты. Иммуноглобулин Е присоединяется к базофилам и тучным клеткам, что ведет к повышению реактивности шоковой ткани. При повторном попадании аллергена наступает стадия разрешения. Протекающая в три фазы:

иммунологическая - аллерген соединяется с иммуноглобулинами Е, которые фиксированы на базофилах и тучных клетках. В результате взаимодействия изменяются свойства клеточной мембраны;

биохимическая - происходит дегрануляция тучных клеток и базофилов. Выделяется большое количество биогенных аминов и медиаторов - серотонин, гистамин, ацетилхолин, кинин, тромбоксан. В норме они имеются в крови, однако в гораздо меньших концентрациях.

патофизиологическая - проявляется действие медиаторов на эндотелий, миоциты, нервные клетки.

Проявления:

анафилотоксия - возникает чаще на лекарственные препараты, укусы пчел - резкое снижение АД, симптомы удушья, судороги, потеря сознания при анафилотоксическическом шоке. При местной анафилотоксии - те же симптомы, но наступают медленно.

атопии - при наследственной предрасположенности, болеет только человек.

бронхиальная астма; крапивница (шоковый орган - эпителий кожи и эндотелий сосудов - зуд, повышение температуры); сенная лихорадка (аллергический ринит) - чаще возникает на пыльцевые аллергены, такие заболевания носят название - полинозы. Шоковый орган - эндотелий сосудов носа, гортани, глотки. отек Квинке. Шоковый орган - подкожная жировая клетчатка, губы, твердая мозговая оболочка; детская экзема - на пищевые продукты.

II тип - цитотоксический - развивается на простые химические вещества, компоненты клеточной мембраны, неклеточные структуры. Условие возникновения - много аллергена, аллерген прикрепляется к клеткам (например, к эритроцитам). Шоковые клетки - чаще всего клетки крови, эндотелий сосудов, гепатоциты, эпителий почек. Когда аллерген прикрепляется к клеткам, то их поверхность становится антигенно - чужеродной, возникает гуморальный иммунный ответ, синтезируются иммуноглобулины G, разрушаются клетки, аллерген исчезает. Это явление получило название антитело- зависимой цитотоксичности.

Проявления: гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гломерулонефрит, иммунный тиреоидит, поражения печени, сердца.

III тип - иммунокомплексный. Развивается на большие дозы аллергена при условии недостаточности фагоцитарной активности. При первом попадании аллергена на него вырабатываются иммуноглобулины G и A. При повторном попадании аллерген взаимодействует с иммуноглобулинами с образованием циркулирующих иммунных комплексов. Эти иммунные комплексы адсорбируются эндотелием, превращаясь в фиксированные иммунные комплексы. Происходит активация комплемента, образуются фракции C3a, C4a, C5a, которые повышают проницаемость сосудов и являются хемотаксинами для нейтрофилов. Вокруг сосудов образуется очаг воспаления - системный васкулит. При разрушении нейтрофилов выделяются протеазы, которые разрушают сосуды и ткани.

Проявления: “сывороточная болезнь” - отек кожи, подкожной жировой клетчатки, слизистых, повышение температуры тела, сыпь, поражение коллагеновых волокон, поражения суставов. Феномен Артюса - при многократном локальном введении разрешающей дозы антигена.Шоковый орган - в месте введения. Образующиеся антитела формируют иммунные комплексы, которые оседают на эндотелии сосудов, идет активация системы комплемента, повреждается сосуд, развивается ишемия тканей, затем некроз и в итоге развивается стерильный абсцесс. СКВ; тиреоидит Хашимото; инфекционные заболевания; опухоли.

Образование иммунных комплексов идет и в норме, они быстро захватываются и разрушаются. Этот тип аллергии возникает при условии недостаточной элиминации иммунных комплексов вследствие превышения скорости образования над скоростью элиминации, образования неэлиминирующихся иммунных комплексов, дефицита системы комплемента, дефицита фагоцитарной системы.

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ).

Это IV тип аллергии, его механизм - КИО. Чаще развивается на:

простые химические вещества гаптенной природы; на микробные аллергены при хронических процессах; на лекарственные аллергены; на собственные измененные клетки.

Фаза сенсибилизации представляет собой формирование иммунного ответа по клеточному типу. В результате этого образуется много Т- эффекторов и Т- киллеров. Фаза разрешения наступает через 24- 48 часов, во время которой в

иммунологическую фазу сенсибилизированные Т- лимфоциты распознают антигены;

биохимическую фазу происходит синтез лимфокинов и активация клеток;

патофизиологическую фазу развивается воспалительная реакция.

Итак, в фазу разрешения Т- эффекторы выделяют лимфокины, из которых наиболее важны:

хемотаксический фактор - привлекает лейкоциты, фибробласты; фактор торможения миграции; фактор проницаемости; фактор активации макрофагов; фактор пролиферации.

Проявления:

контактная аллергия - развивается на простые химические вещества (гаптены). Проникают в кожу, соединяются с кератином и превращаются в полноценные антигены, на них образуются Т- эффекторы. При повторном контакте с аллергеном в результате действия Т- эффекторов наблюдается периваскулярная мононуклеарная инфильтрация кожи и фокальная инфильтрация эпидермиса. Образуются фолликулы (в фолликулах клеток мало, кожа сухая, краснеет, трескается), и везикулы (пузырьки на коже, зуд; пузырьки лопаются, развивается экзема, которая может осложниться нагноением).

инфекционная аллергия - образуется гранулема.

В центре гранулемы находится микроорганизм, вокруг - вал лейкоцитов и В- лимфоцитарная инфильтрация. На периферии - фибробласты, которые продуцируют коллагеновые волокна. Функция гранулемы - ограничение инфекции. Микроорганизм в гранулеме защищен от влияния факторов клеточного и гуморального иммунитета и поэтому может долго сохранять свою жизнеспособность. При некоторых условиях гранулема может распадаться, тогда, если микроорганизм еще жизнеспособен, может возникать рецидив заболевания. При благоприятном исходе гранулемы могут обызвествляться.

Система HLA.

Система HLA (human leukocyte antigens) - группа тканевых антигенов, являющихся продуктами генов МНС. HLA- антигены найдены на всех ядерных клетках человека в различном количестве. Иммунный ответ на этот антиген является главной причиной реакции "трансплантат-хозяин". HLA - антигены контролируются генами главного комплекса гистосовместимости, который располагается в коротком плече 6- ой хромосомы. Гены или локусы системы HLA входят в три региона, каждый из которых имеет характерные генные продукты и функции. Эти регионы носят название "классы" - класс I, класс II и класс III. Продуктами генов класса I являются гликопротеиновые молекулы, экспрессированные на мембране почти всех ядросодержащих клеток. Регион класса II (D- область) состоит из субрегионов. Гены DP-, DQ- и DR- субрегионов кодируют HLA- молекулы с выраженным антигенным полиморфизмом. Регион класса III содержит гены, которые непосредственно вовлечены в иммунную функцию.

Трансплантационный иммунитет

Трансплантационный иммунитет - это комплекс иммунных реакций, развивающихся на пересаженные органы и ткани.

Трансплантационный иммунитет обусловлен наличием трансплантационных антигенов:

антигены MHC; антигены эритроцитов системы АВ0 и Rh; малый комплекс антигенов гистосовместимости, кодируемый Y - хромосомой.

После пересадки ткани или органа от донора к реципиенту может развиться реакция отторжения по двум механизмам:

"хозяин против трансплантата"; "трансплантат против хозяина" - развивается на фоне глубоких ИДС, при пересадке красного костного мозга.

Виды и механизмы реакций отторжения:

раннее отторжение трансплантата

Основной механизм отторжения - клеточно опосредованный. Иммунный ответ похож на таковой при туберкулиновой пробе, вызывает разрушение трансплантата в течение дней - месяцев. Гистологически характеризуется мононуклеарной клеточной инфильтрацией трансплантата, кровоизлияниями и отеком. Из - за гипоксии нередко развивается фиброз. Такой вид отторжения можно затормозить с помощью иммуносупрессоров.

позднее отторжение трансплантата

Проявляется в основном у пациентов с ИДС. Патологическая картина отличается от (1.) тем, что вовлекается эндотелий сосудов, происходит его пролиферация с последующим сужением просвета сосудов, что приводит к ишемии и некрозу трансплантата.

гипериммунное отторжение трансплантата

Проявляется в случаях, если антигены трансплантата раньше уже попадали в организм реципиента до текущей пересадки (при беременности, переливании крови, предыдущей трансплантации). Отторжение и деструкция развиваются в течение часов и даже минут. Реакция опосредована гуморально, характеризуется тромбозом мелких сосудов, инфарктом трансплантата, лизисом клеток на границе "трансплантат - хозяин". Процесс необратим и не предотвращается ни одним из известных методов иммуносупрессии.

Для предупреждения развития реакций отторжения необходимо:

типирование тканей по MHC, AB0, Rh; исключить "специфическую презентацию" - предыдущее попадание антигена трансплантата в организм хозяина; проводить иммуносупрессивную терапию до приживания трансплантата.

Иммунодефицитные состояния.

Состояния, при которых наблюдается отсутствие или снижение уровня одного или нескольких факторов иммунитета, называют иммунодефицитными.

ИДС могут не иметь клинических проявлений.

ИДС разделяют на две большие группы:

Первичные ИДС или ИДС I - генетической природы, 0.05% всех ИДС

В- зависимые - нарушена функция В- лимфоцитов (50% ИДС I). Отмечаются нарушения ГИО, повышена чувствительность к инфекциям, вызываемым внеклеточными паразитами;

Т- зависимые (30% ИДС I) нарушение дифференцировки Т- лимфоцитов на субпопуляции; нарушения функций тимуса;

комбинированные (10% ИДС I, как правило a) и b) ) - очень высокая смертность;

нарушения фагоцитарной системы (8% ИДС I) - повышена чувствительность к гноеродным микроорганизмам;

нарушения системы комплемента (2% ИДС I) - отмечаются аутоиммунные заболевания, рецидивы гнойных инфекций, повышена чувствительность к гоно- и менингококкам;

вторичные ИДС или ИДС II - приобретаются под влиянием следующих факторов:

перенесенные инфекционные заболевания; соматические заболевания печени, почек, поджелудочной железы; гормональный дисбаланс; неправильный образ жизни; действие неблагоприятных факторов дома и на работе; применение лекарственных препаратов, угнетающих иммунную систему; радиация; белковое голодание и нарушения белкового обмена.

При этих состояниях отмечается дисбаланс со стороны регуляторных субпопуляций Т- лимфоцитов. Активность В- лимфоцитов в этих случаях повышена. Наблюдается дис- g - глобулинемия. Фагоцитарная система страдает мало и не всегда. В отношении комплемента отмечается изменение содержания некоторых его фракций.

Используются технологии uCoz